1980年，15岁的李丽珍在逛街时被星探发掘，后参与广告拍摄 ，
1983年，李丽珍出演电影《停不了的爱》。随后，李丽珍签约新艺城公司，成为了《开心鬼》系列的主演之一 。李丽珍凭借清纯的气质和美貌，成为观众心中的“学生情人”。
1984年，李丽珍主演《上海之夜》上映，该影片让她获得了香港电影金像奖最佳女配角的提名 。上世纪90年代，李丽珍出演了《蜜桃成熟时》，这部为她量身定做的三级片在当时的票房达1200万港元。
1994年，李丽珍又尝试转型做歌手，推出个人首张普通话唱片《纯真》 
1999年，凭借电影《千言万语》斩获第36届台湾电影金马奖最佳女主角奖与第5届香港电影金紫荆奖最佳女主角奖 ，并且在33岁时逆袭成为金马影后，实现了自己人生的华丽转身 。
2002年，首次主演内地电影《母亲快乐》 。此后，李丽珍进军内地市场。
2009年，李丽珍拍摄的影片《红河》上映。
2013年，李丽珍在曾志伟监制的无线剧《Aerobic Girls》中担纲演出，这也是李丽珍的复出之作。
2020年11月13日，李丽珍与刘德华等演员主演的电影《热血合唱团》在大陆上映 ，
2021年李丽珍凭借电影《浊水漂流》再度入围第40届香港电影金像奖最佳女配角奖。
2023年，李丽珍主演电影《望月》上映 。
2025年，参演的电视剧《守诚者》播出 。